GMP驗(yan)證(zheng)潔凈廠(chang)房（HAVC）空調系統如何驗證(zheng)

1.什(shen)么是潔凈空調系統呢？

HVAC采暖(nuan)、通風和(he)空(kong)調系(xi)統(tong)是一(yi)個能夠通過控制溫(wen)度(du)、相對濕(shi)度(du)、空(kong)氣(qi)運動(dong)于空(kong)氣(qi)質(zhi)量（包括新鮮空(kong)氣(qi)、氣(qi)體(ti)微粒和(he)氣(qi)體(ti)）來(lai)調節環境的(de)系(xi)統(tong)的(de)總稱。空(kong)氣(qi)凈(jing)化(hua)系(xi)統(tong)能夠降低(di)或(huo)升高溫(wen)度(du)、減少或(huo)增(zeng)加(jia)空(kong)氣(qi)濕(shi)度(du)和(he)水分、降低(di)空(kong)氣(qi)中顆粒煙塵污染物的(de)含量。

2.HVAC系(xi)統構成和工作原理

3.GMP驗證潔凈廠房（HAVC）空調系統的(de)主要(yao)功(gong)能(neng)如(ru)下

3.1 維持潔凈室的溫度；

3.2 維持潔凈(jing)室于(yu)相鄰環境的正(zheng)壓和負(fu)壓要求，有(you)效防止(zhi)交叉污(wu)染；

3.3 將HVAC系統對(dui)空調(diao)空間所造成(cheng)的(de)空氣污染降低到zui低程度；

3.4 滿足室內通風要(yao)求，并(bing)為保持(chi)室內正壓提供補風；

3.5 通(tong)過加濕(shi)或(huo)除濕(shi)處(chu)理(li)，保持室內相對濕(shi)度；

3.6 如有要(yao)(yao)求，可提供維持(chi)潔凈(jing)室潔凈(jing)度分(fen)級和段面風速(su)所需要(yao)(yao)的空氣(qi)流(liu)量。

4.無隔板過濾器（空氣過濾器）

4.1初效過濾器
效率低，成(cheng)本也低，用于預過濾，捕集外部空氣中經常出現的較大的顆粒，也用于以延遲中效過濾器的使用時間。

4.2中效過(guo)濾器

過濾器成本(ben)相對較高，一般(ban)用于(yu)yi級(ji)下游，用于(yu)捕集較小(xiao)顆粒物的微粒，用于(yu)保護(hu)分(fen)管及高效過濾器。

4.3 高效過濾器(qi)

設(she)置在排風口，具(ju)有過濾效率高、阻力低、容(rong)塵量(liang)大等特點。

5.潔凈(jing)室環境組(zu)成

6.HAVC系統驗(yan)證-URS

7.廠房驗證布局

確認房間(jian)的布局(ju)是否符合URS要(yao)求。

8.空調系統功能劃分確(que)認(ren)

確(que)認各空調系統的劃分符合URS要求。

9.換氣次數(shu)設計(ji)確(que)認

確認(ren)各房間的換氣次數是否符合URS要求

10.潔(jie)凈(jing)室(shi)人員數量控制

10.1國家(jia)《GMP規(gui)(gui)范(fan)》中(zhong)提出的(de)(de)“潔(jie)(jie)凈(jing)室(shi)（區）內(nei)人員(yuan)數(shu)量(liang)(liang)應嚴格控制(zhi)。"的(de)(de)規(gui)(gui)定，其最(zui)終目(mu)的(de)(de)是保護潔(jie)(jie)凈(jing)環境(jing)的(de)(de)空氣質(zhi)量(liang)(liang)，防止過多(duo)的(de)(de)進入人員(yuan)會帶來的(de)(de)空氣質(zhi)量(liang)(liang)及環境(jing)的(de)(de)污(wu)(wu)染，從而造成對產(chan)品(pin)的(de)(de)污(wu)(wu)染和交(jiao)叉污(wu)(wu)染，特別是在(zai)潔(jie)(jie)凈(jing)區（室(shi)）內(nei)，因(yin)此提出限制(zhi)人員(yuan)的(de)(de)規(gui)(gui)定要求(qiu)；
10.2《GMP規(gui)范》中僅(jin)有“潔凈(jing)(jing)室(shi)（區(qu)(qu)）與(yu)非潔凈(jing)(jing)室(shi)（區(qu)(qu)）"的分別，而對“潔凈(jing)(jing)區(qu)(qu)（室(shi)）"僅(jin)進行了“空氣潔凈(jing)(jing)度"的劃分：并(bing)同時(shi)對“潔凈(jing)(jing)區(qu)(qu)（室(shi)）在生產過程中的管理(li)"提(ti)出了諸如(ru)：工藝流程、設備、生產操作、潔凈(jing)(jing)衣(yi)物、器具清潔洗消等方面的管理(li)規(gui)定；

10.3但為了加強管(guan)理，進出(chu)潔(jie)凈(jing)區（室）內(nei)(nei)的人(ren)(ren)(ren)(ren)員數(shu)(shu)(shu)量(liang)可(ke)以(yi)這樣計算(suan)管(guan)理：按照《醫藥(yao)工業潔(jie)凈(jing)廠房(fang)設(she)計規范》的要求：①保證室內(nei)(nei)每(mei)(mei)人(ren)(ren)(ren)(ren)每(mei)(mei)小時的新鮮(xian)空氣量(liang)不小于40m³。②根(gen)據不同的空氣潔(jie)凈(jing)度和工作人(ren)(ren)(ren)(ren)員數(shu)(shu)(shu)量(liang)，醫藥(yao)工業潔(jie)凈(jing)廠房(fang)內(nei)(nei)人(ren)(ren)(ren)(ren)員凈(jing)化用室面(mian)積(ji)，一般可(ke)按潔(jie)凈(jing)區設(she)計人(ren)(ren)(ren)(ren)數(shu)(shu)(shu)平均(jun)每(mei)(mei)人(ren)(ren)(ren)(ren)4～6㎡計算(suan)。③人(ren)(ren)(ren)(ren)數(shu)(shu)(shu)=生產(chan)區域人(ren)(ren)(ren)(ren)數(shu)(shu)(shu)+QA+取樣人(ren)(ren)(ren)(ren)數(shu)(shu)(shu)+生產(chan)或質(zhi)量(liang)部門監(jian)管(guan)人(ren)(ren)(ren)(ren)數(shu)(shu)(shu)+藥(yao)監(jian)局檢查人(ren)(ren)(ren)(ren)數(shu)(shu)(shu)
通過驗證(zheng)，檢(jian)測潔凈區（室）內不(bu)同潔凈級別處的空氣潔凈度質量(liang)，以確定潔凈區系(xi)統內允許的最大(da)人員數量(liang)是(shi)多少。

11.壓差(cha)設計確認

確認各房間的壓差符合URS要求，不同級(ji)別(bie)潔凈(jing)間(jian)之間(jian)的壓差(cha)應不大(da)于10Pa。

12.溫濕度設計(ji)確認

確認各房間(jian)的溫濕度(du)符合URS要求(qiu)，溫度應(ying)控制(zhi)在18℃-26℃，相對(dui)濕度應控制(zhi)在45%RH-65%RH。

13.照(zhao)度(du)設計確認

確認各房間的照(zhao)度符(fu)合(he)要求，主要工作(zuo)室的照(zhao)度應大(da)于300Lux。

14.氣流流型確認(ren)

潔凈(jing)室(shi)氣流(liu)形式可以分為單向流(liu)或非單向流(liu)兩種。如果綜合利用兩種氣流(liu)，通(tong)常(chang)叫(jiao)做混合氣流(liu)。

15.空調自凈時間如何測試(shi)：將環境污染到靜態的100倍，是(shi)開(kai)著(zhu)空調還是(shi)先關閉(bi)空調，等到了100倍再開(kai)？開(kai)著(zhu)空調人為污染最(zui)高(gao)才不(bu)到(dao)10倍，怎么(me)解？

100：1是自凈方法，對于濃度達不到的可用恢復率檢測方法，具體換算公式可以參考ISO14644-3或者GB/T25915-3。

16.空調(diao)回(hui)風(feng)，送風(feng)選擇一個監控(kong)溫濕度，用(yong)哪(na)個好？

空調(diao)系統控(kong)制溫(wen)濕(shi)度可以分兩個層面理解，一是通過送(song)風(feng)(feng)提供房(fang)間(jian)溫(wen)濕(shi)度，在(zai)此層面上(shang)，送(song)回(hui)風(feng)(feng)監(jian)測都可以。二是平衡，或者去除房(fang)間(jian)的產熱(re)產濕(shi)，在(zai)此層面上(shang)，回(hui)風(feng)(feng)更科學。所以優選回(hui)風(feng)(feng)監(jian)控(kong)，更有代表(biao)性。

17.yi級和er級(ji)潔凈區：溫度20~24℃，相對濕度45%RH~60%RH；C級和D級潔(jie)凈區：溫度18~26℃，相對(dui)濕(shi)度(du)45%RH~65%RH；為什么會有(you)這樣的溫濕度要求差(cha)異？

當藥品生產無特殊要求時(shi)，潔凈室的溫(wen)度范(fan)圍可控制(zhi)在18℃~26℃，相對(dui)濕度控制(zhi)在45%RH~65%RH。由(you)于無菌操作核心區對微生物(wu)要求(qiu)較高，對該區域(yu)的(de)操作人(ren)員的(de)服裝穿著有特殊要求(qiu)，通常進入該區域(yu)的(de)操作人(ren)員會穿著兩層潔凈服，因此該區域(yu)的(de)溫濕度要求(qiu)相(xiang)對嚴格(ge)一些可按(an)如下數值設計。

18.yi級潔凈區GMP規定(ding)微生物＜1，空調系統(tong)PQ測試的時候，發現有(you)(you)個別(bie)培養皿長菌，有(you)(you)人認為(wei)多點計算平均值(zhi)，結果合格就(jiu)(jiu)可以(yi)放行。也(ye)有(you)(you)人認為(wei)，長菌就(jiu)(jiu)是不合格。該(gai)怎么(me)處理呢？

個人(ren)對于平均值的理解(jie)如下(xia)：

每個測(ce)試樣品的取(qu)樣量或測(ce)試時間和標準規(gui)定不一致，如GMP規(gui)定沉降(jiang)菌的單位為“cfu/皿*4小時"，但(dan)實際僅放置了0.5小時(shi)，檢測結果(guo)應使(shi)用(yong)平(ping)(ping)均(jun)值(zhi)的計算(suan)方法折合到標準單位。每點連續取多個樣品，以(yi)平(ping)(ping)均(jun)值(zhi)作為(wei)該(gai)(gai)點微(wei)生(sheng)物負荷水(shui)(shui)平(ping)(ping)；每個區域(yu)，多個測試結果(guo)取平(ping)(ping)均(jun)值(zhi)，作為(wei)該(gai)(gai)區域(yu)微(wei)生(sheng)物負荷水(shui)(shui)平(ping)(ping)；標準定義為(wei)“＜1"，可以(yi)另類理解是定(ding)義為“0"，“＜1"代表著未檢出，是基于當前的(de)檢測條件而言。不使(shi)用“0"，是(shi)考慮了檢測的不(bu)確定性(xing)。對于微生物檢測結果的判定，應每(mei)點單獨判定，“＜1"就意(yi)味著只要有微生(sheng)物(wu)檢(jian)出，就算是超標，就應該進行調查分(fen)(fen)析(xi)。對(dui)于微生(sheng)物(wu)負(fu)荷水平(ping)的(de)平(ping)均值，一(yi)般不用于判定是否合(he)格，主要用于統計分(fen)(fen)析(xi)，如:潔凈區微生物負荷分析(xi)、微生物負荷趨勢分析(xi)報告等(deng)。如果把“＜1"理解為可以多(duo)點或多(duo)個測試(shi)數據取平均值(zhi)（小數），平均值(zhi)＜1即判(pan)定合格，這(zhe)種判(pan)定方法是不妥的(de)。

19.空調系統是不能清潔的，日常維護怎么(me)做？

維(wei)護(hu)工作有很多，簡單(dan)列舉(ju),供參考(kao)：初效、中(zhong)效應定(ding)(ding)期(qi)(qi)清洗或(huo)(huo)更(geng)換，高效過濾(lv)器(qi)的泄(xie)漏率定(ding)(ding)期(qi)(qi)測(ce)試或(huo)(huo)評估是(shi)否堵塞，必要時更(geng)換。定(ding)(ding)期(qi)(qi)檢查(cha)空調(diao)機組的其它機械部(bu)分如：風(feng)機潤滑，風(feng)機皮帶磨損(sun)更(geng)換（或(huo)(huo)皮帶張力調(diao)整），表冷器(qi)、蒸汽(qi)盤管內外部(bu)的定(ding)(ding)期(qi)(qi)清洗等。空調(diao)系統(tong)風(feng)量(liang)、壓差等參數在監測(ce)過程中(zhong)發現偏(pian)移，需(xu)要糾偏(pian)調(diao)整。空調(diao)系統(tong)相(xiang)關(guan)的儀(yi)表，定(ding)(ding)期(qi)(qi)校準。

20. C/D級潔(jie)凈區的壓差梯度設計和調試均為(wei)10Pa，但有波動，偶爾會低于10Pa（zui低(di)8Pa），質量部認(ren)為壓(ya)差(cha)和(he)GMP規定不(bu)(bu)符，需(xu)要(yao)重(zhong)新調節，但(dan)工程部(bu)認(ren)為(wei)這個差值很小，出現(xian)時間也(ye)不(bu)(bu)多，不(bu)(bu)會影響產品(pin)質(zhi)量，不(bu)(bu)需(xu)要(yao)調節，該(gai)怎么(me)去管(guan)理？

CFDA GMP規(gui)定(ding)，不同潔(jie)凈(jing)區壓差(cha)應≥10Pa；EU GMP和FDA GMP規(gui)定(ding)，潔(jie)凈(jing)區對(dui)外壓差(cha)應維持10~15Pa(推薦值)；從GMP規(gui)定(ding)來說(shuo)，壓差(cha)低于10Pa屬于偏差(cha)，應該進行處(chu)理，質量部的(de)意見(jian)沒(mei)錯。從這個問題(ti)的(de)源頭來說(shuo)，設(she)計(ji)院設(she)計(ji)壓差(cha)是10Pa，沒(mei)有考慮壓差(cha)的(de)波動情況。質量部和工程(cheng)部應該溝通確定(ding)一個范圍如13±2Pa。在(zai)這個基礎上去管理了。

21.懸(xuan)浮粒子

21.1取樣(yang)點數量

在GMP附錄(lu)1提出懸浮粒子測試方(fang)法(fa)可參照ISO14644-1。取樣(yang)點最小數量(liang)（NL）可以根據ISO14644-1中“表A.1-有關潔凈室區域的取樣點"進行設計。如果潔凈室面積小于2m2，可以選定額外的取樣點，同時考慮GB/T16292-2010的要求，每個潔凈室取樣點最小數量一般設計為不少于2個。

21.2取(qu)樣位置

人員是對環境產生活(huo)(huo)性和非(fei)活(huo)(huo)性微粒的重要因(yin)素，通常選(xuan)擇門口（人員流動較大）、操作臺面附近(jin)（生產活(huo)(huo)動多）、回風(feng)口附近(jin)（粒子(zi)濃度(du)較大區域(yu)）、距回風(feng)口最遠角（容易(yi)形(xing)成(cheng)氣流死角）等位置，同時(shi)應考慮(lv)選(xuan)擇的取樣位置不能干(gan)擾潔凈環境或(huo)增加(jia)產品污(wu)染的風(feng)險(xian)。

21.3取樣量

可由公(gong)式Vs=(20/Cn )×1000確定。

公式中(zhong)：VS代表取樣點的單(dan)次；zui低取樣量，用升（L）表(biao)示；Cn代表(biao)相關等(deng)(deng)級規(gui)定的(de)(de)最大被(bei)考慮粒(li)徑之等(deng)(deng)級限值(zhi)（每立(li)方米的(de)(de)粒(li)子(zi)(zi)(zi)數量）；20代表(biao)粒(li)子(zi)(zi)(zi)濃度(du)處于該等(deng)(deng)級限值(zhi)時，可被(bei)檢(jian)測到的(de)(de)粒(li)子(zi)(zi)(zi)數。

22.浮游菌

22.1取樣點數量

參考(kao)懸浮粒子要求。

22.2取(qu)樣位置

除參照(zhao)“動(dong)態"懸浮粒子取樣位置確定要求外，同時應考慮微生物污染極有可能對產品質量造成不良影響及最有可能表現出實際生(sheng)產過程中微(wei)生(sheng)物擴散最嚴重的位置(zhi)或(huo)者有助于污染蔓延(yan)的區域。

22.3取樣量

參考“靜態(tai)"浮游(you)菌測試(shi)要求(qiu)，浮游(you)菌測試(shi)方法請參考GB/T 16293-2010。

23.沉(chen)降菌

23.1取樣(yang)點數(shu)量

參考“動態"懸浮粒子取樣(yang)點(dian)數要求。

23.2取樣(yang)位置(zhi)

參考“動態"浮游菌(jun)取(qu)樣(yang)位置選擇(ze)要求。

23.3最少培(pei)養皿數(shu)

參考“靜態(tai)"沉降菌測(ce)試要求。

23.4每個(ge)(ge)取樣點一般采樣一次，同一位(wei)置(zhi)可使(shi)用多(duo)個(ge)(ge)沉(chen)降(jiang)碟連續(xu)進(jin)行(xing)監測并累(lei)(lei)積計(ji)數(shu)，每個(ge)(ge)位(wei)置(zhi)的沉(chen)降(jiang)碟累(lei)(lei)計(ji)暴(bao)露時(shi)間為4小時(shi)，沉(chen)降(jiang)菌測試(shi)發(fa)法請(qing)參考GB/T 16294-2010。

24.表面(mian)微生(sheng)物

24.1取(qu)樣點數量

依據表(biao)面(mian)微生物(wu)取樣位置評估結果確定。

24.2取樣位(wei)置

通常(chang)考(kao)慮每(mei)個生(sheng)產環(huan)境與產品(pin)(pin)的接觸程度，很可能給產品(pin)(pin)帶來生(sheng)物(wu)負荷的位置(zhi)，包括(kuo)最(zui)難接近或(huo)最(zui)難清潔(jie)、滅菌或(huo)消(xiao)毒位置(zhi)，設備表面，儲存容(rong)器，傳(chuan)送(song)帶，人員手(shou)套及(ji)墻壁(bi)、地面、門把手(shou)、椅子、測試(shi)儀器、傳(chuan)遞窗、控制(zhi)面版等(deng)位置(zhi)；同(tong)時應考(kao)慮選擇(ze)的取(qu)樣位置(zhi)不能干(gan)擾潔(jie)凈環(huan)境或(huo)增加產品(pin)(pin)污染(ran)的風險。

25.安裝確認（IQ）

26.運行功能確認（OQ）

27.性能確(que)認（PQ）

公司背景介紹：

我(wo)(wo)們(men)是專(zhuan)注于為(wei)生物(wu)制藥客戶(hu)提供質控(kong)儀器(qi)、設(she)(she)備計量校準、GMP廠房驗(yan)證/設(she)(she)備驗(yan)證/3Q驗(yan)證的專(zhuan)業服(fu)務(wu)供應商。我(wo)(wo)們(men)給制藥客戶(hu)解(jie)決的是一站式的QC/QA/工程部/驗(yan)證部的質控(kong)外(wai)包服(fu)務(wu)。

我們活躍(yue)于許(xu)多關鍵市場(chang)領(ling)域，從細胞/基因治(zhi)療領(ling)域、抗(kang)體(ti)藥(yao)方(fang)向、干細胞治(zhi)療到疫苗生(sheng)產等生(sheng)物(wu)制(zhi)(zhi)藥(yao)領(ling)域，一直以來都是圍繞生(sheng)物(wu)醫藥(yao)客戶(hu)實現讓“讓制(zhi)(zhi)藥(yao)體(ti)系更安全"為使命，提(ti)高(gao)服務(wu)的效率、降(jiang)低行(xing)業的成(cheng)本(ben)、踐行(xing)好的客戶(hu)服務(wu)體(ti)驗。自主品牌：華譜（上海）檢測技術有(you)限公司、澤恒計量檢測（北(bei)京）有(you)限公司。